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蘇益仁／阿茲海默症新藥的開發峰迴路轉
2022-08-09 02:18 聯合報／ 蘇益仁（作者為南台科技大學講座教授）
WHO預估，2030年阿茲海默症患者將大增40%，來到7800萬人。示意圖，圖中人物與新聞無關。圖／聯合報系資料照片
今年七月中科學界及媒體紛紛報導了美國明尼蘇達大學的神經科學家萊斯內（Sylvain Lesné）在二○○六年的頂尖〈自然〉期刊所發表的有關阿茲海默症（AD）的論文造假。由於此論文提出大腦中 β-澱粉類蛋白（Aβ）的一種特殊寡核苷胜肽是引起 AD 的主因，因此如論文造假，勢必引發一場 AD 病因的質疑，對開發中的新藥更會造成影響，因此引發了學術界及生技製藥界的震撼。
AD 的致病機制自一九○六年由奧地利的 Alois Alzheimer 提出患者腦內特殊的老年斑塊病理以來，經過數十年的科學研究，到了一九九○年代已確定老年斑塊成分是 Aβ，而神經細胞內另有纖維糾結是濤（tau）蛋白的累積。基於 AD 是老年失智的主要病因，而全球人口老化後失智患者每年將達數千萬人，是重大的醫療及社會問題。因此，二十多年來在缺乏治本藥物下，AD 的藥物開發成了全球製藥界競爭最激烈的領域，而且幾乎主要的新藥開發標的都集中在 Aβ 的製造抑制或移除，包括小分子藥物及抗體藥物。
可是二十多年過去了，全球九大藥廠以 Aβ 為標的的藥物開發皆紛紛宣告失敗，這是百年來製藥界所未面臨過的困境。二○一八年美國國家衛生研究院（NIH）召開了全球 AD 專家及製藥界舉行高峰會議，呼籲重新評估 AD 的致病機制，以及引進老化、發炎、代謝等多重標的新藥開發策略及精準醫學研究。
因此，在這一個關鍵時刻，傳出了二○○六年以 Aβ 為 AD 致病主因的論文造假，其震撼力是可想而知的。但萊斯內的 Aβ 分子雖然受到質疑，科學界至今眾多相關研究仍然認為 Aβ 蛋白在 AD 的病理上仍扮演重要角色，尤其是在疾病進入失智中後期 Aβ 與濤蛋白的交互作用，引起神經細胞損傷、功能下降及臨床行為改變等，仍是關鍵的致病分子，只不過在 AD 複雜的病程中 Aβ 出現在上、中、下游中的那一個步驟而已。
自從二○一八年美國 NIH 的高峰會議以來，AD 的致病機制有了重大發展。來自科學界及 AD 相關基金會紛紛提出各種更深緻的 AD 致病學說，其中以今年七月的 AD 預防雜誌（Journal of Prevention of Alzheimer's Disease）在社論中提出的說法最具代表性，也呼應 NIH 高峰會的結論，認為應以老化生物學為基礎，結合細胞自噬功能下降、發炎及代謝異常等機制藥物，與抗 Aβ藥物合併開發多標靶及複方治療藥物，而不只是專注在單一的 Aβ 或濤標的。
雖然二十多年來 AD 新藥開發因複雜的病理未能澄清而未竟其功，但有兩方面的科技發展有了重大突破，包括血液生物標記檢測試劑將在未來兩三年後逐漸取代 PET，將大大改變臨床試驗的設計及臨床的診斷。此外，血液檢驗在初步的研究中發現，在四十五歲至七十歲間正常人中有十％血中的 Aβ 異常增高，是日後發展成失智的高危險族群，尤其糖尿病患者更高達卅％異常。因此，AD新藥的開發未來除了治療失智患者外，預防這些健康但屬高風險族群在未來惡化成失智，更是公共衛生及醫學上的重中之重。
